Epigenetica, Cerebro y Trastornos del Desarrollo

 El funcionamiento normal del genoma está fuertemente ligado a su regulación epigenómica. Las epimutaciones (tal como se denominan las modificaciones del patrón normal de mecanismos epigenéticos), en presencia de una secuencia de ADN normal pueden generar trastornos del neurodesarrollo³⁰. Las enfermedades con patrón no-mendeliano de transmisión, pueden ser explicadas, en parte, por trastornos epigenéticos³¹. Algunas de estas teorías son:
- El patrón epigenético es considerablemente más dinámico que la secuencia de ADN, por lo que es pasible de sufrir modificaciones a partir de factores ambientales, programas de desarrollo, o fenómenos estocásticos.
- Ciertas señales epigenéticas pueden ser heredadas tras-generacionalmente con la secuencia de ADN y son responsables de algunos rasgos clínicos o enfermedades observables en más de una generación³².
- La regulación epigenética es indispensable para el mantenimiento de una función genómica adecuada.
La combinación de estos factores permite una interpretación coherente con los hallazgos epidemiológicos, clínicos y moleculares de enfermedades complejas como los trastornos generalizados del desarrollo³³.
Como ya se explicó, los grupos metilo que se unen selectivamente al dinucleótido CpG, y son mantenidos por la familia de enzimas DNA metiltransferasa (DNMT), así como la hidroxi-metilcitosina, recientemente reconocida a nivel de las células de Purkinje y otras células del cerebro, conforman patrones epigenéticos que regulan las funciones neuronales^14-16.
La acetilación y deacetilación de las lisinas de las colas de histonas, mediadas por las enzimas HAT y HDAC respectivamente, trasforman en activos o inactivos al material genético. El N-terminal Metil-CpG-binding -Dominio (MBD) de la Proteína MeCP2, se conecta con los sitios metilados del ADN en combinación con otros factores tales como el co-represor SIN3A, modificando los niveles de transcripción del genoma²⁵. Las diferencias fenotípicas en gemelos monocigóticos son fácilmente comprendidas a partir de algunos de estos conceptos. Es sabido que existen diferencias epigenéticas que se acumulan lentamente a lo largo de la vida, y éstas son más numerosas cuanto mayor diferencia exista entre los ambientes de 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ambos gemelos, y sus estilos de vida. Estudios epidemiológicos dan cuenta de la discordancia en la frecuencia entre ambos sexos que existe para algunas enfermedades psiquiátricas. Esta discrepancia puede explicarse, en parte, debido a que las hormonas sexuales pueden ejercer también cierto control epigenético.
Otro factor a considerar es la edad de comienzo de una condición, de la cual podríamos especular como la consecuencia de la suma a lo largo del tiempo, de factores que superan en un determinado momento el umbral, lo que determina que entonces dicha enfermedad se exprese. Existen numerosas pruebas que demuestran claramente la relación que juegan los factores epigenéticos en el desarrollo neuronal, la diferenciación celular, y la comunicación y plasticidad sináptica, siendo procesos fundamentales en las bases biológicas de la memoria y el aprendizaje.
Ciertas drogas que modifican el patrón epigenético tienen probado efecto sobre el proceso de potenciación a largo término (LTP) (Long Term Potentiation), incrementando la eficiencia de la transmisión sináptica en el cerebro de mamíferos. Los inhibidores de la DNMT como la zebularina, afectan la inducción del LTP en el hipocampo del ratón, así como los inhibidores de la HDAC como el butirato sódico o la tricostatina incrementan estos mecanismos en el hipocampo y la amígdala del ratón. Asimismo, existen claras pruebas que el stress sostenido durante la gestación es capaz de modificar la respuesta del eje hipotálamo/hipofisario fetal, a través de modificaciones estables en el patrón de metilación de las células del hipotálamo. Estos individuos muestran mayor predisposición para sufrir depresión o ansiedad en la vida adulta, al tener facilitados aquellos circuitos que en condiciones normales deberían estar metilados, es decir bloqueados en su transcripción