El desarrollo cerebral embrionario y fetal es un proceso coordinado que se inicia desde una célula pluripotencial hasta la diferenciación y especificidad regional de distintos tipos de células neuronales y gliales. Este proceso requiere rápidas modificaciones transcripcionales, por lo que es clave en esta etapa la indemnidad de los genes que codifican reguladores epigenéticos. Asimismo, la dinámica y complejidad del proceso lo convierte en un período crítico o altamente sensible a factores ambientales. Existe un correlato entre cada una de las etapas neurodesarrollo cerebral con el rol de diferentes mediadores epigenéticos involucrados. Esta homeostasis etapa-específica determina el fenotipo durante la ontogenia y su disregulación conlleva las posibles repercusiones clínicas.
Neurogénesis. En esta etapa embrionaria, las células progenitoras neurales células neurales post-mitóticas se dividen y proliferan simétricamente. En este proceso juega un rol fundamental el complejo de remodelación de cromatina BAF (factor dependiente de ATP asociado a BRG1/BRM). Este complejo tiene distintas subunidades cuya combinación es diferente en cada etapa de la neurogénesis. Específicamente, la proliferación es regulada positivamente por BRG, BAF53A, BAF45A, entre otro. Su rol es crítico en el desarrollo neural y su alteración se ha asociado al síndrome de Coffin-Siris, síndrome de Nicolaides-Baraitser, síndrome de Kleefstra, trastorno de espectro autista no sindrómico y esquizofrenia. Por otro lado, algunos miembros del complejo NuRD, involucrado en la remodelación de los nucleosomas, son cruciales para distintas etapas de la corticogenesis. Especialmente la proteína de unión a DNA con cromodominio helicasa CHD4 promueve la proliferación de los precursores neurales. La pérdida de función en CHD4 se asocia a retraso del desarrollo psicomotor, trastornos de lenguaje y discapacidad intelectual variable, descrito en el síndrome de Sifrim-Hitz-Weiss. Por último, las variantes de histonas H2A.Z y H3.3 tienen funciones especializadas en la regulación del linaje neural durante el periodo embrionario.
Migración neuronal. Otros componentes del complejo BAF, específicamente BCL11, son cruciales en regular la migración radial de los progenitores neurales. Por otro lado, CHD3, parte del complejo NuRD, tiene un rol en facilitar la migración neuronal.
Diferenciación neuronal: Los niveles de metilación de los precursores neurales, determinados por la expresión de enzimas metiltransferasas, principalmente DNMT3A, permiten diferenciar las futuras neuronas y oligodendrocitos, del linaje de los astrocitos, en el cual esta enzima no se expresa. En esta etapa siguen siendo actores reguladores relevantes las proteínas del complejo BAF. Por otro lado, EZH2, que cataliza la metilación de la histona H3 (H3K-27me3), promueve la astrogénesis y su alteración se encuentra asociada al síndrome de Weaver.
Sinaptogénesis y apoptosis. Ambos procesos ocurren casi en simultáneo y coordinadamente. La sinaptogénesis se inicia durante el periodo embrionario, con la conexión de las neuronas dada la extensión axonal y el desarrollo de espinas dendríticas. La apoptosis o muerte celular programada refina la morfología y los circuitos cerebrales. Esta etapa es regulada negativamente por CHD8, una proteína de unión a DNA con cromodominio helicasa, cuya disfunción se asocia a sobrecrecimiento con discapacidad intelectual y autismo. Durante esta etapa se mantiene también el efecto inhibitorio de HDAC4. Luego, la estabilización y plasticidad sináptica es un proceso que persiste a lo largo de toda la vida. Para la plasticidad sináptica, es fundamental la desacetilación de histonas llevada a cabo por la enzima HDAC4. Su función es requerida para la memoria y aprendizaje dependientes y para la plasticidad sináptica a largo plazo, actividades dependientes de la información y aportes ambientales. La pérdida de su función es la causa del síndrome de discapacidad intelectual y braquidactilia (BMRS), y la pérdida de su homeostasis se ha visto implicada en autismo y depresión.
Mielinización. Los oligodendrocitos son responsables de la formación de mielina en el sistema nervioso central y las células de Schwann en el periférico. La correcta función de las histonas deacetilasas (HDACs) es necesaria para la determinación del linaje de los oligodendrocitos en el cerebro en desarrollo
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