El funcionamiento
normal del genoma está fuertemente ligado a su regulación epigenómica.
Las epimutaciones (tal como se denominan las modificaciones del patrón
normal de mecanismos epigenéticos), en presencia de una secuencia de ADN
normal pueden generar trastornos del neurodesarrollo30. Las enfermedades con patrón no-mendeliano de transmisión, pueden ser explicadas, en parte, por trastornos epigenéticos31. Algunas de estas teorías son:
- El patrón epigenético es considerablemente más dinámico que la
secuencia de ADN, por lo que es pasible de sufrir modificaciones a
partir de factores ambientales, programas de desarrollo, o fenómenos
estocásticos.
- Ciertas señales epigenéticas pueden ser heredadas
tras-generacionalmente con la secuencia de ADN y son responsables de
algunos rasgos clínicos o enfermedades observables en más de una
generación32.
- La regulación epigenética es indispensable para el mantenimiento de una función genómica adecuada.
La combinación de estos factores permite una interpretación coherente
con los hallazgos epidemiológicos, clínicos y moleculares de
enfermedades complejas como los trastornos generalizados del desarrollo33.
Como ya se explicó, los grupos metilo que se unen selectivamente al
dinucleótido CpG, y son mantenidos por la familia de enzimas DNA
metiltransferasa (DNMT), así como la hidroxi-metilcitosina,
recientemente reconocida a nivel de las células de Purkinje y otras
células del cerebro, conforman patrones epigenéticos que regulan las
funciones neuronales14-16.
La acetilación y deacetilación de las lisinas de las colas de
histonas, mediadas por las enzimas HAT y HDAC respectivamente,
trasforman en activos o inactivos al material genético. El N-terminal Metil-CpG-binding
-Dominio (MBD) de la Proteína MeCP2, se conecta con los sitios
metilados del ADN en combinación con otros factores tales como el
co-represor SIN3A, modificando los niveles de transcripción del genoma25.
Las diferencias fenotípicas en gemelos monocigóticos son fácilmente
comprendidas a partir de algunos de estos conceptos. Es sabido que
existen diferencias epigenéticas que se acumulan lentamente a lo largo
de la vida, y éstas son más numerosas cuanto mayor diferencia exista
entre los ambientes de
Ambos gemelos, y sus estilos de vida.
Estudios epidemiológicos dan cuenta de la discordancia en la frecuencia
entre ambos sexos que existe para algunas enfermedades psiquiátricas.
Esta discrepancia puede explicarse, en parte, debido a que las hormonas
sexuales pueden ejercer también cierto control epigenético.
Otro factor a considerar es la edad de comienzo de una condición, de
la cual podríamos especular como la consecuencia de la suma a lo largo
del tiempo, de factores que superan en un determinado momento el umbral,
lo que determina que entonces dicha enfermedad se exprese. Existen
numerosas pruebas que demuestran claramente la relación que juegan los
factores epigenéticos en el desarrollo neuronal, la diferenciación
celular, y la comunicación y plasticidad sináptica, siendo procesos
fundamentales en las bases biológicas de la memoria y el aprendizaje.
Ciertas
drogas que modifican el patrón epigenético tienen probado efecto sobre
el proceso de potenciación a largo término (LTP) (Long Term Potentiation), incrementando la eficiencia de la transmisión sináptica en el cerebro de mamíferos.
Los inhibidores de la DNMT como la zebularina, afectan la inducción del
LTP en el hipocampo del ratón, así como los inhibidores de la HDAC como
el butirato sódico o la tricostatina incrementan estos mecanismos en el
hipocampo y la amígdala del ratón. Asimismo, existen claras pruebas que
el stress sostenido durante la gestación es capaz de modificar
la respuesta del eje hipotálamo/hipofisario fetal, a través de
modificaciones estables en el patrón de metilación de las células del
hipotálamo.
Estos individuos muestran mayor predisposición para sufrir depresión o
ansiedad en la vida adulta, al tener facilitados aquellos circuitos que
en condiciones normales deberían estar metilados, es decir bloqueados en
su transcripción
