Epigenetica, Cerebro y Trastornos del Desarrollo

 El funcionamiento normal del genoma está fuertemente ligado a su regulación epigenómica. Las epimutaciones (tal como se denominan las modificaciones del patrón normal de mecanismos epigenéticos), en presencia de una secuencia de ADN normal pueden generar trastornos del neurodesarrollo³⁰. Las enfermedades con patrón no-mendeliano de transmisión, pueden ser explicadas, en parte, por trastornos epigenéticos³¹. Algunas de estas teorías son:
- El patrón epigenético es considerablemente más dinámico que la secuencia de ADN, por lo que es pasible de sufrir modificaciones a partir de factores ambientales, programas de desarrollo, o fenómenos estocásticos.
- Ciertas señales epigenéticas pueden ser heredadas tras-generacionalmente con la secuencia de ADN y son responsables de algunos rasgos clínicos o enfermedades observables en más de una generación³².
- La regulación epigenética es indispensable para el mantenimiento de una función genómica adecuada.
La combinación de estos factores permite una interpretación coherente con los hallazgos epidemiológicos, clínicos y moleculares de enfermedades complejas como los trastornos generalizados del desarrollo³³.
Como ya se explicó, los grupos metilo que se unen selectivamente al dinucleótido CpG, y son mantenidos por la familia de enzimas DNA metiltransferasa (DNMT), así como la hidroxi-metilcitosina, recientemente reconocida a nivel de las células de Purkinje y otras células del cerebro, conforman patrones epigenéticos que regulan las funciones neuronales^14-16.
La acetilación y deacetilación de las lisinas de las colas de histonas, mediadas por las enzimas HAT y HDAC respectivamente, trasforman en activos o inactivos al material genético. El N-terminal Metil-CpG-binding -Dominio (MBD) de la Proteína MeCP2, se conecta con los sitios metilados del ADN en combinación con otros factores tales como el co-represor SIN3A, modificando los niveles de transcripción del genoma²⁵. Las diferencias fenotípicas en gemelos monocigóticos son fácilmente comprendidas a partir de algunos de estos conceptos. Es sabido que existen diferencias epigenéticas que se acumulan lentamente a lo largo de la vida, y éstas son más numerosas cuanto mayor diferencia exista entre los ambientes de 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ambos gemelos, y sus estilos de vida. Estudios epidemiológicos dan cuenta de la discordancia en la frecuencia entre ambos sexos que existe para algunas enfermedades psiquiátricas. Esta discrepancia puede explicarse, en parte, debido a que las hormonas sexuales pueden ejercer también cierto control epigenético.
Otro factor a considerar es la edad de comienzo de una condición, de la cual podríamos especular como la consecuencia de la suma a lo largo del tiempo, de factores que superan en un determinado momento el umbral, lo que determina que entonces dicha enfermedad se exprese. Existen numerosas pruebas que demuestran claramente la relación que juegan los factores epigenéticos en el desarrollo neuronal, la diferenciación celular, y la comunicación y plasticidad sináptica, siendo procesos fundamentales en las bases biológicas de la memoria y el aprendizaje.
Ciertas drogas que modifican el patrón epigenético tienen probado efecto sobre el proceso de potenciación a largo término (LTP) (Long Term Potentiation), incrementando la eficiencia de la transmisión sináptica en el cerebro de mamíferos. Los inhibidores de la DNMT como la zebularina, afectan la inducción del LTP en el hipocampo del ratón, así como los inhibidores de la HDAC como el butirato sódico o la tricostatina incrementan estos mecanismos en el hipocampo y la amígdala del ratón. Asimismo, existen claras pruebas que el stress sostenido durante la gestación es capaz de modificar la respuesta del eje hipotálamo/hipofisario fetal, a través de modificaciones estables en el patrón de metilación de las células del hipotálamo. Estos individuos muestran mayor predisposición para sufrir depresión o ansiedad en la vida adulta, al tener facilitados aquellos circuitos que en condiciones normales deberían estar metilados, es decir bloqueados en su transcripción

Mecanismos Neuroepigeneticos en la Enfermedad

Los avances en la biología molecular y la genómica han permitido a los investigadores descubrir roles para la regulación epigenética en una diversidad de procesos biológicos previamente inexplicables por la genética clásica. Estos mecanismos epigenéticos se manifiestan como una variedad de modificaciones y estados de la cromatina, que alteran la función génica de manera transitoria o persistente y actúan como un vector para el paso de la información. Por ejemplo, se ha prestado mucha atención a las contribuciones de las aberraciones epigenéticas durante la oncogénesis. De hecho, los cambios epigenéticos han sido designados como uno de los distintivos del cáncer [1–3]. Los fenotipos oncogénicos pueden surgir cuando un insulto o una mutación en una vía epigenética crea información epigenética hereditaria que se pasa a través de la mitosis. Sin embargo, las neuronas maduras ya no sufren mitosis y, por lo tanto, no tienen la obligación de pasar información a las células hijas. Esto hace que el sistema nervioso desarrollado sea un sistema interesante para estudiar la regulación epigenética. ¿Qué regulación epigenética se requiere en las neuronas postmitóticas y cómo se establece y mantiene? ¿Hay consecuencias por la mala regulación de estos procesos que se manifiestan en las enfermedades humanas? Si es así, será importante determinar la contribución de los mecanismos epigenéticos a enfermedades complejas como los trastornos del espectro autista (TEA) y los trastornos neurodegenerativos, donde la identificación de una etiología puramente genética ha sido difícil de alcanzar

Farmacos Epigeneticos

 

 

Fármacos epigenéticos en enfermedades neurodegenerativas

En las últimas décadas, el desarrollo de fármacos epigenéticos se ha convertido en un campo prometedor en el caso de las enfermedades neurodegenerativas. Estos fármacos, que actúan sobre los mecanismos que regulan la expresión génica, podrían suponer un gran avance en el tratamiento de este tipo de enfermedades.

 Uno de los principales enfoques terapéuticos es la utilización de inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC). Las HDAC son enzimas que eliminan los grupos acetilo de las histonas, lo que provoca una mayor compactación del ADN y una disminución en la expresión génica. Se ha demostrado que la inhibición de las HDAC puede mejorar el deterioro propio de la enfermedad de Huntington y del Alzhéimer en modelos animales y celulares.

Otro enfoque prometedor es la utilización de inhibidores de las ADN metiltransferasas (DNMT). Se ha comprobado que la inhibición de las DNMT puede revertir la hipometilación observada y mejorar la memoria y la función cognitiva en modelos animales con enfermedad de Alzhéimer.

Si bien los fármacos epigenéticos como los inhibidores de DNMT o los inhibidores de HDAC son muy prometedores, todavía queda mucho por hacer. Y es que todavía no se ha llegado a aprobar ninguno de estos fármacos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Nuevos estudios servirán para comprobar la efectividad de los diferentes fármacos epigenéticos en pacientes con enfermedades neurodegenerativas.

 

Epigenetica en enfermedades Neurodegenerativas

 

 

 

 

Las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington, son un grupo de trastornos que afectan al sistema nervioso central y que se caracterizan por una pérdida progresiva de neuronas y de sus funciones cognitivas y motoras. A pesar de los avances en la investigación, aún no se conocen completamente las causas de estas enfermedades. Sin embargo, se sabe que la epigenética juega un papel importante en su desarrollo y progresión.

 

Alteraciones en la metilación del ADN

La metilación es un proceso epigenético a través del cual se añaden grupos metilo a la cadena de ADN. Estos grupos funcionan como “etiquetas” moleculares que, dependiendo de dónde se encuentren, pueden reprimir la expresión de un gen u otro. En el contexto de las enfermedades neurodegenerativas, se han observado ciertas alteraciones en la metilación que pueden propiciar el desarrollo de la enfermedad en los pacientes.

En el caso de la enfermedad de Alzhéimer, diferentes estudios han descrito una hipometilación global en el ADN de las neuronas de la corteza cerebral, sobre todo en genes relacionados con la inflamación, como INOS, IL-1 y TNF-α. Otra de las alteraciones más frecuentes es la hipermetilación del gen HTERT, relacionada con un incremento en la senescencia celular.En otras enfermedades, como es el caso de la enfermedad de Parkinson, se han encontrado diferencias en la metilación de ambos hemisferios cerebrales que podrían influir en los síntomas y progresión de la enfermedad . Relativo a la enfermedad de Huntington, se han encontrado alteraciones en la metilación del gen HTT estrechamente relacionadas con la aparición y el desarrollo de la enfermedad.
 

Alteraciones en la regulación de micro-ARNs:

Otro factor epigenético relevante en las enfermedades neurodegenerativas son los micro-ARNs, pequeñas moléculas de ARN que no contienen información para sintetizar proteínas. Su función principal es silenciar o promover la degradación de ARNm transcritos de ciertos genes, regulando su expresión a nivel post-transcripcional. En ciertas enfermedades neurodegenerativas, se han observado alteraciones en la expresión de micro-ARNs que pueden potenciar el progreso de su sintomatología.

Epigenetica en el Neurodesarrollo

 

El desarrollo cerebral embrionario y fetal es un proceso coordinado que se inicia desde una célula pluripotencial hasta la diferenciación y especificidad regional de distintos tipos de células neuronales y gliales. Este proceso requiere rápidas modificaciones transcripcionales, por lo que es clave en esta etapa la indemnidad de los genes que codifican reguladores epigenéticos. Asimismo, la dinámica y complejidad del proceso lo convierte en un período crítico o altamente sensible a factores ambientales. Existe un correlato entre cada una de las etapas neurodesarrollo cerebral con el rol de diferentes mediadores epigenéticos involucrados. Esta homeostasis etapa-específica determina el fenotipo durante la ontogenia y su disregulación conlleva las posibles repercusiones clínicas.

Neurogénesis. En esta etapa embrionaria, las células progenitoras neurales células neurales post-mitóticas se dividen y proliferan simétricamente. En este proceso juega un rol fundamental el complejo de remodelación de cromatina BAF (factor dependiente de ATP asociado a BRG1/BRM). Este complejo tiene distintas subunidades cuya combinación es diferente en cada etapa de la neurogénesis. Específicamente, la proliferación es regulada positivamente por BRG, BAF53A, BAF45A, entre otro. Su rol es crítico en el desarrollo neural y su alteración se ha asociado al síndrome de Coffin-Siris, síndrome de Nicolaides-Baraitser, síndrome de Kleefstra, trastorno de espectro autista no sindrómico y esquizofrenia. Por otro lado, algunos miembros del complejo NuRD, involucrado en la remodelación de los nucleosomas, son cruciales para distintas etapas de la corticogenesis. Especialmente la proteína de unión a DNA con cromodominio helicasa CHD4 promueve la proliferación de los precursores neurales. La pérdida de función en CHD4 se asocia a retraso del desarrollo psicomotor, trastornos de lenguaje y discapacidad intelectual variable, descrito en el síndrome de Sifrim-Hitz-Weiss. Por último, las variantes de histonas H2A.Z y H3.3 tienen funciones especializadas en la regulación del linaje neural durante el periodo embrionario.

Migración neuronal. Otros componentes del complejo BAF, específicamente BCL11, son cruciales en regular la migración radial de los progenitores neurales. Por otro lado, CHD3, parte del complejo NuRD, tiene un rol en facilitar la migración neuronal.

Diferenciación neuronal: Los niveles de metilación de los precursores neurales, determinados por la expresión de enzimas metiltransferasas, principalmente DNMT3A, permiten diferenciar las futuras neuronas y oligodendrocitos, del linaje de los astrocitos, en el cual esta enzima no se expresa. En esta etapa siguen siendo actores reguladores relevantes las proteínas del complejo BAF. Por otro lado, EZH2, que cataliza la metilación de la histona H3 (H3K-27me3), promueve la astrogénesis y su alteración se encuentra asociada al síndrome de Weaver.

Sinaptogénesis y apoptosis. Ambos procesos ocurren casi en simultáneo y coordinadamente. La sinaptogénesis se inicia durante el periodo embrionario, con la conexión de las neuronas dada la extensión axonal y el desarrollo de espinas dendríticas. La apoptosis o muerte celular programada refina la morfología y los circuitos cerebrales. Esta etapa es regulada negativamente por CHD8, una proteína de unión a DNA con cromodominio helicasa, cuya disfunción se asocia a sobrecrecimiento con discapacidad intelectual y autismo. Durante esta etapa se mantiene también el efecto inhibitorio de HDAC4. Luego, la estabilización y plasticidad sináptica es un proceso que persiste a lo largo de toda la vida. Para la plasticidad sináptica, es fundamental la desacetilación de histonas llevada a cabo por la enzima HDAC4. Su función es requerida para la memoria y aprendizaje dependientes y para la plasticidad sináptica a largo plazo, actividades dependientes de la información y aportes ambientales. La pérdida de su función es la causa del síndrome de discapacidad intelectual y braquidactilia (BMRS), y la pérdida de su homeostasis se ha visto implicada en autismo y depresión.

Mielinización. Los oligodendrocitos son responsables de la formación de mielina en el sistema nervioso central y las células de Schwann en el periférico. La correcta función de las histonas deacetilasas (HDACs) es necesaria para la determinación del linaje de los oligodendrocitos en el cerebro en desarrollo

Epigenetica y Memoria

 

 

 

 

 Hoy en día se acepta que el sistema nervioso central adulto posee una enorme flexibilidad morfofuncional que le permite realizar procesos de remodelación estructural aún después de haber alcanzado su desarrollo y maduración. Además del enorme número de genes que participan en el desarrollo de la memoria, los diferentes mecanismos epigenéticos conocidos también han sido involucrados en procesos de modificación neuronal normal y patológica y, por ende, en los mecanismos de desarrollo de la memoria.

 La activación de la expresión génica, en respuesta a estímulos extrínsecos, ocurre también en células nerviosas diferenciadas. La actividad neuronal induce formas específicas de plasticidad sináptica que permiten la formación y almacenamiento de la memoria a largo plazo. Los mecanismos epigenéticos tienen un papel crucial en los procesos de modificación sináptica y en la formación y desarrollo de la memoria. Alteraciones en estos mecanismos producen déficit cognitivo y de memoria en padecimientos neurodegenerativos (enfermedad de Alzheimer y Huntington) así como en trastornos del desarrollo neurológico (síndrome de Rett, X-frágil y esquizofrenia). Los resultados obtenidos en diferentes modelos muestran, sin embargo, un escenario promisorio con tratamientos potenciales para algunos de estos padecimientos.

Epigenetica en Neurociencias

 

 

 

  La epigenética tiene un papel crucial en
casi todos los procesos biológicos pero noscentraremos en los que atañen al cerebro
humano, las neurociencias. Los mecanis-
mos epigenéticos más estudiados son la
metilación del DNA (que suele ocurrir
en las denominadas islas CPG), la regu-
lación de la estructura de la cromatina vía
modificaciones de las histonas y los RNA
no codificantes.

 La neuroepigenética emerge
debido al descubrimiento de la
diversidad de papeles que des-
empeñan los mecanismos mo-
leculares epigenéticos en el
sistema nervioso central (SNC)
como por ejemplo en aprendi-
zaje, neurotoxicología, desarro-
llo del SNC, adicción y psico-
patología. Básicamente lo que
hagamos a nuestro cuerpo y
mente durante nuestra efímera existencia
repercutirá de manera positiva o negativa
no solo en nosotros mismos sino también
podría hacerlo en nuestros hijos, nietos,
etc. Nuestro estilo de vida (fumar, hacer
ejercicio, dieta, relaciones sociales,...)
definirá nuestro pool epigenético en mayor
o menor medida. Esto implica de alguna
manera una carga moral para cada uno
de nosotros porque somos responsables no
solo de nuestro pool genético sino también
epigenético.

Surgimiento de la Epigenetica

 

 

 El término “epigenética” fue introducido en los
años cincuenta por Conrad H. Waddington, quien
la concibió como “el análisis causal del desarrollo”,
que implica todas las interacciones de los genes con su
medio ambienteWaddington desarrolló el concepto del “paisaje
epigenético”, que se visualiza como cimas y valles que
representan regiones con alta y baja concentración de
marcas epigenéticas, respectivamente.

 El paisaje epi-genético describe las opciones que una célula en un
embrión sigue en puntos clave del desarrollo, y se diri-
ge hacia un punto u otro por acción de factores induc-
tores embrionarios o genes homeóticos (aquellos que, al
sufrir mutaciones, producen cambios en las rutas del
desarrollo y ocasionan defectos fenotípicos conocidos
como “transformaciones homeóticas”; Slack, 2002).

Epigenetica

 

 

La epigenética (denomina a veces también epigenómica) es un campo de estudio centrado en los cambios del ADN que no implican alteraciones de la secuencia subyacente. Las letras del ADN y las proteínas que interactúan con el ADN pueden tener modificaciones químicas que cambian el nivel en el que los genes se activan y desactivan. Ciertas modificaciones epigenéticas se pueden transmitir de la célula progenitora a la célula hija durante la división celular o de una generación a la siguiente. El conjunto de todos los cambios epigenéticos en un genoma se llama epigenoma. 

 La epigenética es el estudio de los cambios en la función de los genes que son hereditarias y que no se pueden atribuir a alteraciones de la secuencia de ADN. El término epi significa por encima. Es un prefijo griego. También se define como por encima de la secuencia base de ADN. En términos generales se puede comparar con los acentos de las palabras donde el ADN es el lenguaje y las modificaciones son los acentos. Las marcas epigenéticas, cambian la forma como se expresan los genes.